蝙蝠携带基因多样的SARS相关冠状病毒（SARSr-CoVs），其中一些能感染人类，却不能感染野生型小鼠。刚过去的新冠疫情提示我们，针对野生动物中SARSr-CoV的遗传多样性及其跨物种感染的潜在风险，急需开发一种强大的动物模型来评估抗体和抗病毒药物的效果。

近日，武汉病毒所石正丽团队在《Journal of Virology》杂志发表研究论文：Characterization of a mouse-adapted strain of bat severe acute respiratory syndrome-related coronavirus。研究人员通过在小鼠中连续传代蝙蝠源冠状病毒，从而获得了小鼠适应株SMA1901。

经鼻内接种后，SMA1901感染会在小鼠中引起间质性肺炎和炎症性免疫反应。并且表现出与年龄相关的死亡率。该模型对研究蝙蝠SARSr-CoV的致病机理具有很高的价值，并可作为预防和治疗候选药物的前瞻性试验平台。



来源：Journal of Virology

获得适应小鼠的rRsSHC014S毒株

理想的动物感染模型应能再现人类患者的病毒复制水平、临床特征和病理特征。

为了产生小鼠适应株，研究人员通过鼻内接种将蝙蝠源冠状病毒rRsSHC014S连续传给年轻的成年BALB/C小鼠。在接种19代后，受感染小鼠因严重肺部病变而死亡。研究人员从肺匀浆中分离获得了病毒，并将其命名为SMA1901，用于进一步鉴定。

与 WT-rRsSHC014S 相比，SMA1901存在10个非同义突变和2个同义突变。最值得注意的是，H492Y和L504P这两个突变位于S蛋白的RBD中。

并且研究发现，虽然小鼠适应的SARS-CoV-2株系对小鼠mACE2的S蛋白亲和力增强，但它们对人hACE2的亲和力保持不变、略有减弱或者增强。



来源：Journal of Virology

SMA1901易感性与小鼠年龄相关

研究发现，不同年龄的BALB/c小鼠都对SMA1901易感性与年龄相关。感染SMA1901的老年小鼠的病毒载量明显增加，细胞因子水平升高，炎症损伤加重，死亡率甚至更高。SMA1901感染小鼠的临床和病理表现与人类致病性冠状病毒（如SARS-CoV-1和SARS-CoV-2）相似。

考虑到SARSr-CoVs具有一些共同的生物学特征，SMA1901可能是研究这类病毒机制和评估抗病毒药物和疫苗有效性的理想动物模型。

单克隆抗体SRB12可保护小鼠感染SMA1901

SMA1901的S蛋白在N端结构域与WIV1相似，但具有独特的RBD抗原表位。

研究发现，许多SARS-CoV和SARS-CoV-2的中和抗体和血清对抑制SMA1901感染无效。此外，SARS-CoV-2灭活疫苗也只对hACE2转基因小鼠感染rRsSHC014S提供了部分保护。但是在本研究中，研究人员证明了预防性注射单克隆抗体SRB12能有效保护6个月大的小鼠免受SMA1901感染。

值得注意的是，对蝙蝠冠状病毒的监测研究表明，与RsSHC014具有相似RBD的SARSr-CoV正在蝙蝠群中流行。这表明有必要制备对RsSHC014相关病毒更具特异性的SRB12等预防或治疗药物，以防止未来SARSr-CoV疫情的出现。



来源：Journal of Virology

莫努匹韦可减轻老年小鼠SMA1901感染

研究人员证实了molnupiravir（莫努匹韦）能抑制SMA1901的复制。由于莫努匹韦的靶标是RNA依赖性RNA聚合酶，而该酶在冠状病毒中具有高度保守性，因此这一结果也是意料之中的。

其他针对SARSr-CoV-2的抗病毒药物，如针对主要蛋白酶（Mpro）的Paxlovid，也有研究表明能有效抑制SARS-CoV-2和人类冠状病毒OC43和229E。由于SMA1901和其他一些SARSr-CoV与SARS-CoV-2在Paxlovid靶向的Mpro氨基酸残基上相同，研究人员推测它也能对SMA1901提供交叉保护。

因此，SMA1901毒株为测试针对SARSr-CoV保守复制结构域的抗病毒药物提供了有用的工具。



来源：Journal of Virology

SMA1901对人类的感染性不会增强

全长RsSHC014病毒在人类呼吸道细胞和小鼠体内的复制效率不及SARS-CoV病毒。就不同年龄小鼠的致死率、病毒载量、以及致病性而言，小鼠适应株SMA1901的致病性低于SARS-CoV。

此外，体外感染结果表明，SMA1901在人源细胞系中的复制效率与WT-rRsSHC014S相当，这表明小鼠适应株对人类的感染性不会增强。

总之，该研究建立的小鼠适应性蝙蝠SARSr-CoV株SMA1901能够在BALB/c小鼠中诱发与年龄相关的冠状病毒性肺炎症状，也能很好地再现人类患者的临床特征。因此，该模型对研究蝙蝠SARSr-CoV的发病机制以及评估疫苗和抗病毒药物具有很高的价值。

值得注意的是，SMA1901和WT-rRsSHC014S被认为是对人类低致病性的病毒。考虑到冠状病毒在蝙蝠种群中自然发生的持续基因重组和变异，以及它们在其他物种中的外溢和适应潜力，有必要继续监测蝙蝠和其他野生动物中的这类病毒。