据中山大学微信公众号，10月9日，中山大学医学院施莽教授团队与阿里云李兆融团队在《细胞》杂志（Cell）发表论文报告了180个超群、超过16万种全球RNA病毒的发现，这是迄今为止规模最大的RNA病毒研究，大幅扩展了全球RNA病毒的多样性。该研究将人工智能技术应用于病毒鉴定，发现了传统方法未能发现的病毒“暗物质”，探索了病毒学研究的新路径。



文章第一作者侯新（左三）和阿里云团队在中山大学医学院合影

传统病毒发现方法遇瓶颈 人工智能突破“已知”探“未知”

病毒是地球生态系统的重要组成部分，也与人类的健康密切相关。但是，目前已知的病毒种类仍十分有限，用更高效、更精准的方法发现和鉴定新病毒，一直是病毒学研究的基础工作。

最早，人们通过分离培养病毒，在显微镜下观察确认病毒的存在。随着生命组学的发展，科学家们能够利用测序技术，比较未知病毒和已知病毒核酸序列的相似性，识别和鉴定新病毒。这种方法十分依赖对病毒的既有认知。

然而，RNA病毒是一种高度分化、种类繁多且容易变异的病毒，尤其在面对缺乏同源性或同源性极低的“暗物质病毒”时，这种序列同源性比对的方法很容易失灵。



使用人工智能对全球病毒圈深度挖掘并分类

人工智能技术的引入使突破“已知”寻找“未知”成为可能。研究中，团队采用的核心算法LucaProt是一种能够深度学习的Transformer模型，在大量学习病毒和非病毒基因组序列后，可以自主形成一套关于病毒的判断标准，从而在大量的RNA测序数据集中挖掘出病毒序列。在测试中，LucaProt表现出极高的准确性和特异性，假阳性率为0.014%，假阴性率为1.72%。在与其他病毒挖掘工具的对比中，它也在处理较长序列的方面展现出优势。

“人工智能的算法模型能够挖掘出我们之前忽略或根本不知道的病毒，这种能力在疾病防控和新病原的快速识别中尤为重要。特别是在疫情暴发时，人工智能的速度和精度可以帮助科学家更快地锁定潜在病原体。”施莽说。

发现大量全新RNA病毒 刷新全球病毒圈认知

利用LucaProt，研究团队对来自全球生物环境样本的10,487份RNA测序数据进行病毒挖掘，发现了超过51万条病毒基因组，代表超过16万个潜在病毒种及180个RNA病毒超群（相当于门或纲的分类级别），使RNA病毒超群数量扩容约9倍。其中23个超群无法通过序列同源方法识别，被称为病毒圈的“暗物质”。

“这些病毒不仅指感染人类的病原体，还包括广泛存在于环境中的、感染各类生物的病毒。各种动物、植物、单细胞原生生物、真菌、细菌和古菌都可能感染病毒。深入了解环境中的病毒，有助于我们更好地理解整个生态系统的运作机制。”论文第一作者侯新博士介绍，“此外，我们还可以利用这种方法发现与人类疾病密切相关的病毒，用于新发传染病的监测和预警。”

依靠数据挖掘出来的新病毒，是否会停留在数字层面？通过对新发现病毒的分析，科学家们对病毒圈的认知也在不断深化。



新发现病毒的遗传多样性（黄色部分）

在这项研究中，团队报告了迄今最长的RNA病毒基因组，长度达到47,250个核苷酸；发现了超出以往认知的基因组结构，展现出RNA病毒基因组进化的灵活性；识别到多种病毒功能蛋白，特别是与细菌相关的功能蛋白，进一步表明还有更多类型的RNA噬菌体亟待探索。

研究指出，新发现的病毒分布在地球的各类生态环境中。总体上，落叶层、湿地、淡水和废水环境的病毒多样性最高。然而，在南极底泥、深海热泉、活性污泥和盐碱滩等极端环境中，RNA病毒的多样性和丰度并不低，甚至在深海热泉的高温环境中，仍有RNA病毒在活跃复制。

“这项研究中，病毒的发现运用了人工智能的技术，但分类仍基于现有的体系进行。面对远源的新病毒，现有的分类体系已经显得力不从心。未来，这一体系在门、纲等更深层次的分类上，可能会有大规模的调整。”施莽说，“我们的研究展示了病毒多样性的深度，但广度仍有待更多样本的补充。病毒的多样性远超人类想象，我们目前所看到的仍是冰山一角。”

人工智能技术广泛应用 或助力破解更多科研难题

LucaProt虽然是一个专门为RNA病毒发现设计的模型，但它同时融合了对蛋白质序列和隐含结构信息识别的功能，也可用于蛋白质功能的鉴定。在论文中，研究团队开源了LucaProt模型，并通过在线网站分享给全球科学家。

“这个框架正在逐步成为该领域的前沿工具，也开始被应用到其他类型的蛋白质鉴定和功能发现任务上。”阿里云生物计算总监李兆融表示，人工智能正在逐步改变科学家解决包括病毒学在内的各类科学问题的方式。

中国工程院院士、中国疾控中心传染病溯源预警与智能决策全国重点实验室主任徐建国院士表示，LucaProt的成功标志着人工智能算法在病毒发现方面的重大突破。未来，人工智能方法有望成为微生物学领域的主要工具，并可应用于病毒对人类致病性的预测。

上海生物信息技术研究中心主任、广州国家实验室李亦学研究员认为，LucaProt能够从序列和空间结构两个水平上，融合提取RNA病毒基因组序列的长程相关信息和组成特征，能够先验地识别数据中RNA病毒组成的模式和特征，这是传统的基于同源分析的进化分析方法难以企及的。因此可以看到，人工智能在解决生物学科学问题中具有更广泛的应用潜力。



中山大学团队和阿里云团队在中山大学医学院讨论工作

施莽介绍，这项研究与阿里云飞天实验室的AI4S-生物计算团队合作开展，他们专注于生物序列的基础模型研究。中山大学团队负责病毒学方面的问题，而阿里云团队则专注于人工智能模型的开发和计算。“双方经常互相拜访，一起坐下来讨论问题，帮助彼此理解对方不熟悉的领域。”施莽说，“我们希望继续通过跨领域、紧密的科研合作，充分利用云计算和人工智能的优势，解决生命科学领域的重要问题。”



中山大学团队访问阿里云