67 名患者用药，7 名患上血癌。最新 Ⅲ 期临床长期随访结果一经发布，将这款 2 年前上市，曾居世界最贵药榜榜首，一针要 2000 万的基因疗法，再次被推上风口浪尖……

一支超 2000 万，曾刷新全球最贵药物记录

SKYSONA，一种基因治疗药物，由 Bluebird Bio（蓝鸟）公司开发，用于减缓 4～17 岁早期活动性肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者的疾病进展 。

CALD 是一种罕见的遗传性脂质代谢疾病，通常在儿童早期阶段出现，可迅速导致进行性、不可逆转的神经功能丧失和死亡，主要症状包括认知行为异常、尿失禁、行动障碍等。[1]

2022 年 9 月，SKYSONA 的获批让 CALD 患者终于摆脱了无药可用的绝境——此前，唯一可能有效的治疗方案，是在疾病早期进行同种异体造血干细胞移植。

然而移植就必须要匹配到合适的来源，据估计，超过 80% 患者根本无法匹配到合适的骨髓。如果没有 SKYSONA，患者要么无药可治，近半数在 5 年内死亡；有幸可以移植，出现严重并发症和死亡的风险依然很大。[2]

于是，SKYSONA 基因疗法就被寄予了厚望，据两项 Ⅲ 期临床研究结果显示接受此疗法的患儿，有 94% 没有出现神经功能下降，超过 80% 四年内没有出现重大功能障碍和血癌。[3]

截至 2024 年 4 月 25 日，CALD患者无事件生存率，图源：NEJM

根据当时美国媒体的报道，SKYSONA 上市后价格为 300 万美元，按照当时最新汇率，折合人民币约 2095 万元，一跃成为全球最贵的治疗药物。[4]

虽然与其他基因治疗一样，SKYSONA 也非常昂贵，但凭借缓解疾病发展上的优势，它仍然为时刻面临瘫痪、死亡风险的 CALD 患儿带来了新的希望。

但，这个希望，是否值得冒着血癌的风险？

7 人患血癌，获批前就有 3 例

由于 CALD 致病机理是 ABCD1 基因突变，导致饱和极长链脂肪酸 在血、脑白质、肾上腺皮质等器官和组织内大量聚积，引起中枢神经系统脱髓鞘和肾上腺皮质萎缩或发育不良。[4]

因此 SKYSONA 疗法是利用 Lenti-D 慢病毒载体（LVV）进行体外转导，将 ABCD1 基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，这样可以稳定 CALD 患者的病情进展，从而尽可能地保留神经功能。[3]

这种疗法虽疗效可观，但是 10 月 9 日 NEJM 报道的两项 Ⅲ 期研究的长期随访显示，8 年随访中共有 7 人罹患血癌，其中 6 名出现骨髓增生异常综合症，1 名出现急性髓系白血病。[3]

图源：NEJM

通过分析该研究推测，发生血癌可能是因为基因治疗的克隆载体插入了靶点之外的癌症相关基因位点，或导致了某些位点的体细胞突变累积。

同时，基因疗法的预处理方案选择也可能与血癌发生有关，使用白消安-氟达拉滨组比使用白消安-环磷酰胺组，血癌发生率更高。

10% 左右的血癌发生率乍看触目惊心，但其实在获批上市前，蓝鸟进行的 Ⅲ 期临床试验中，就有 3 名受试者患上了血癌。[5]

虽然有研究人员认为这些血癌可能与基因治疗有关，但具体的关系并不明确。同时，考虑到由于当时接受 SKYSONA  治疗的有症状患者的无主要功能障碍（MFD）生存率显著高于未接受治疗患者，FDA 还是加速批准了这个疗法。

    非恶性血液学、神经学和其他疾病适应证加速审批，图源：FDA 官网

开绿灯，「安全第一」还是 「先批再说」

SKYSONA  并不是个例，因考量「风险收益比」而开绿灯的情况，并不罕见。

比如蓝鸟的另一个基因疗法 lyfgenia，主要是针对 12 岁以上患有镰状细胞贫血（SCD）的患者。

对于 SCD 患者来说，体内异常的红细胞黏附在一起，严重的会导致血管闭塞危象。而一旦出现血管闭塞危象，患者往往忍受着极端疼痛。目前 SCD 的治疗方法主要是对症治疗，患者只能终身输血。[6]

因此， lyfgenia 疗法为 SCD 患着缓解血管闭塞危象带来了希望。在一项为期 24 个月的多中心研究结果表明，在 32 名接受 lyfgenia 患者中，有 88% 的患者血管闭塞危象获得了完全缓解。[7]

虽然有患者在接受该疗法时患血癌，但监管机构还是基于该疗法的有效性予以批准上市。

同样，也是因为 SCD 患者迫切需要这一治疗选择。

而且如果是唯一的治疗选项，III 期临床未完成，也可能加速获批。

最近，托夫生（Tofersen），作为针对渐冻症的全球首款对因治疗药物，申报提交不到一个月就正式获批。[8]

图源：FDA 官网

但事实上，直到获批，该药 III 期临床试验并未完成，只是得到了「可显著降低渐冻症基因损伤标志物」的试验结果。但考虑到「药物被证明对替代终点有影响，该终点很可能预测患者临床获益」，托夫生终获加速审批。[9]

而在我国，今年 3 月 21 日，托夫生首先在瑞金海南医院应用于临床；不到 7 个月，托夫生也正式获批。

 图源：国家药监局

越来越多的加速审批表明，面对特殊情况，全世界的监管机构在评估疗效和安全性时，也在更多考虑患者的治疗需求。

「唯一的治疗方法」，不应放弃

据统计，FDA 在 2023 年共批准了 55 款创新药，创过去 30 年来第二高数量。[8]

分析其背后原因，可以看到，为了加速针对治疗危及生命或严重疾病的药物进入市场，FDA 制定了四个加速审查通道：优先审查、快速通道、突破性疗法和加速批准。

中国 2020 年颁布的《药品注册管理办法》，在原优先审评程序的基础上，也增加了突破性治疗药物程序、附条件批准程序和特别审批程序。[10]

 图源：政府官网

其中指出，为了鼓励以临床需求为导向的新药研发，加快具有临床急需药品上市，申请人可基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据等申请附条件批准上市。

虽然加速审查是为了治疗的需求，但安全性的评估仍然不容忽视。在给药物制定加速审查通道的同时，各监管机构也在为安全性的评估持续努力。

今年 7 月 FDA 发布了关于药物、生物制剂及其组合产品使用相关风险分析草案（URRA），为药品的整个生命周期识别、分析和减轻药品使用相关潜在危害提供了详细的建议。[11]

中国《药品注册管理办法》规定，附条件批准的药品，需要在在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。

图源：国家药监局

回到对 SKYSONA 可能导致血癌这件事情上，分析这 7 名血癌患者可能致病原因的第一作者， 神经内科脑白质营养不良诊所主任表示：「我之前遇到的患者，有 80% 在来医院时已经奄奄一息，现在这个比例已经发生了逆转。虽然有些接受治疗的患者会患血癌，但基因疗法能让一部分患者看到希望，我们不应该放弃。」[1]

本文特别邀请 免疫与炎症全国重点实验室副教授 虞淦军， 遗传学博士、药企研发科学家 周叶斌， 天津大学泰达医院神经内科主任医师 赵伟 对这一事件进行解读，并讨论现阶段该如何看待基因疗法。

免疫与炎症全国重点实验室副教授 虞淦军： 

以慢病毒为基础的细胞和基因治疗产品的远期安全性问题越来越受到重视。

虽说目前认为慢病毒将目的基因整合入基因组是「随机的」，但是其具体的整合机制仍不清楚。阐明其整合机制，也许有助于将来进行更好的改造和优化。

另外，7/67 的血癌发生率虽说不算高，但对于血癌这种严重的不良后果，也不算低。这种不良后果的发生是否可能与患者自身的遗传背景有关，也值得深入研究。

遗传学博士、药企研发科学家 周叶斌：

SKYSONA 更新的数据显示有患者出现血液肿瘤，其实这个问题是该疗法经过 FDA 外部专家审核时时重点讨论的安全性风险之一。

这些讨论中提到如果能够有机会获得配型好的骨髓移植治疗，综合有效性安全性，这种传统治疗方案其实可能优于 SKYSONA。

这也是为什么我们不应回避而是需要争取全面了解药物的不良反应，因为这可以促使我们为患者提供最好的治疗选择。

天津大学泰达医院神经内科主任医师 赵伟：

绝大多数罕见病患者面临 「无药可医」的困境。随着科学技术的不断进步，涌现出越来越多的针对罕见病的基因疗法。但基因疗法仍面临一些挑战，如基因传递的安全性和有效性。

所以，在药物研发和审批过程中，确保受试者的安全至关重要。加快新药的上市，有助于确保患者能够及时获得有效的治疗。我们也注意到，国家药监局正在努力优化罕见病治疗药物的临床审批流程，更多地关注药物对患者的实际益处。

致谢：本文经 免疫与炎症全国重点实验室副教授 虞淦军， 遗传学博士、药企研发科学家 周叶斌， 天津大学泰达医院神经内科主任医师 赵伟 专业审核