著名病毒学家石正丽近日又出新研究成果：发现两种使用ACE2受体入侵的冠状病毒——揭示ACE2受体多样性与冠状病毒进化新机制。



2025年2月7日，石正丽带领的广州实验室团队与武汉大学严欢、中国科学院病毒研究所邓增钦共同在国际顶尖期刊《Cell》上发表题为《Multiple independent acquisitions of ACE2 usage in MERS-related coronaviruses》的研究论文，首次报道了两种感染欧洲蝙蝠的MERS相关冠状病毒（MERSr-CoV）——MOW15-22和PnNL2018B——通过全新的结合模式利用ACE2受体入侵宿主细胞。这一发现不仅揭示了冠状病毒受体使用的进化多样性，也为未来防控潜在跨物种传播风险提供了关键科学依据。



研究背景：从DPP4到ACE2的受体“跳跃”

MERS-CoV（中东呼吸综合征冠状病毒）是一种致死率高达35%的病原体，其天然宿主为骆驼，而蝙蝠被认为是其原始宿主。传统上，MERS-CoV及其近缘病毒依赖DPP4受体感染宿主，而ACE2则是SARS-CoV-1、SARS-CoV-2等冠状病毒的典型受体。然而，近年研究发现，部分蝙蝠MERS相关病毒（如NeoCoV和PDF-2180）也能通过ACE2入侵细胞，但其结合模式与已知病毒存在显著差异。这一现象提示ACE2的利用可能在MERS相关病毒中多次独立进化，但其具体机制尚不明确。



关键发现：两种新型病毒的ACE2结合模式

研究团队通过对欧洲纳氏伏翼蝙蝠（Pipistrellus nathusii）携带的MERSr-CoV进行系统分析，发现了两种新型病毒——MOW15-22和PnNL2018B。



通过冷冻电镜（cryo-EM）技术，团队解析了这两种病毒的刺突蛋白（S蛋白）与ACE2受体的结合结构，揭示了以下突破性结果：

1.独特的结合位点与构象

病毒受体结合域（RBD）通过其延伸部分与ACE2的肽酶结构域结合，结合位点距离其他已知冠状病毒（如SARS-CoV-2）的结合区域超过45 Å。这种构象完全不同于此前已知的ACE2结合模式，表明MERSr-CoV在进化中独立“开发”了全新的受体利用策略。

2. 糖基化限制宿主范围

ACE2的N432位点糖基化修饰显著抑制了病毒对受体的识别，导致MOW15-22和PnNL2018B的宿主范围局限于特定蝙蝠物种（如纳氏伏翼），而对人类或其他哺乳动物的ACE2结合效率极低。

3. 趋同进化与跨物种传播风险

研究证实，欧洲蝙蝠中的Merbecovirus亚属病毒通过趋同进化多次独立获得了ACE2利用能力。尽管当前病毒对人类威胁较低，但其通过突变或重组获得跨物种传播能力的潜在风险不容忽视。



科学意义：ACE2的复杂性与病毒进化启示

1. 受体多样性挑战传统认知

该研究首次揭示了ACE2受体在冠状病毒中的使用具有高度多样性。不同病毒通过独立进化路径“解锁”同一受体，凸显了宿主-病毒相互作用的复杂性。

2. 为监测与药物设计提供新工具

团队设计了一种可溶性纳氏伏翼ACE2突变体，可高效中和病毒入侵，为开发广谱抗病毒药物奠定了基础。此外，石正丽团队此前在人工受体设计领域的研究（如定制化CVR系统）也为应对新型病毒提供了技术储备。



3. 预警未来疫情的关键线索

蝙蝠作为冠状病毒的天然储存库，其病毒多样性是潜在疫情的源头。研究强调需加强对欧洲及中国西南地区（已知冠状病毒进化热点）蝙蝠种群的监测，尤其是Merbecovirus亚属的ACE2利用能力评估。

展望：从基础研究到公共卫生防御

石正丽团队的研究不仅深化了对冠状病毒受体机制的认知，更警示了病毒通过进化突破宿主屏障的可能性。



未来，结合单细胞测序技术（如揭示ACE2在II型肺泡的高表达）与人工智能药物筛选（如针对ACE2-S蛋白相互作用的小分子抑制剂），可加速抗病毒疗法的研发。

此外，全球协作下的病毒监测网络需进一步扩展，尤其关注蝙蝠与其他中间宿主的交叉传播链。唯有通过科学预警与技术创新，人类才能在病毒进化的“军备竞赛”中占据先机。

本文消息及资料来源：综合整理自《Cell》论文及多领域研究成果，部分内容参考澎湃新闻、动脉网等媒体报道。