最新研究发现，

阿尔茨海默病的根本原因可能是

脑细胞内的脂肪堆积

研究于 2024 年 3 月 13 日发表在《Nature》杂志上，题为“APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia”，由斯坦福大学医学院的一个研究小组牵头，由几家机构的神经学家、干细胞专家和分子生物学家组成的团队发现了证据，证明阿尔茨海默病（AD）的根本原因可能是脑细胞内的脂肪堆积。

先前的研究表明，AD 是由神经细胞之间的斑块中 β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累引起的。其他研究也涉及一种叫做 tau 蛋白的蛋白质，它可以在脑细胞中积累。

关于究竟哪一种蛋白质是“罪魁祸首”的争论已经持续了几十年。Aβ 的假说目前处于领先地位，因为一些消除该蛋白的抗体治疗在减缓 AD 患者的记忆丧失方面显示出适度效果。



原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07185-7

但该研究的第一作者、美国宾夕法尼亚大学 Michael Haney 指出，这场争论忽略了一个事实，即死于 AD 的患者大脑中发现的脂肪滴。20 世纪初，德国医生 Alois Alzheimer 首次描述了这种疾病，当时他注意到 AD 患者的大脑中存在淀粉样斑块、tau 蛋白缠结和脂肪滴。但几十年来，脂肪大多被忽视了。

因此，研究小组将重点放在 APOE（载脂蛋白 E）基因的功能上，APOE 基因编码一种蛋白质，参与将脂肪滴运输到神经细胞。先前的研究表明，APOE 有三种等位基因变体，它们分别是 APOE2、APOE3 和 APOE4，其中，APOE2 带来的患 AD 的风险最小，而 APOE4 带来的风险最大，直到现在，还不清楚原因。



APOE 各基因型占比

为了更深入地研究这一问题，研究团队利用一种相对较新的技术：单细胞 RNA 测序，来确定单个细胞中哪些蛋白质正在被制造。他们将这项技术应用于因 AD 去世的人的脑组织样本，这些样本要么含有两份 APOE4 变体，要么含有两份 APOE3 变体。

通过对 AD 患者脑组织的单核 RNA 测序，发现了一种由脂滴相关酶 ACSL1 的表达所定义的小胶质细胞状态，其中 ACSL1 阳性的小胶质细胞在 APOE4/4 基因型 AD 患者中最为丰富。



在年龄匹配的健康对照受试者（左）、AD-APOE3/3 受试者（中）和 AD-APOE4/4 受试者中，对小胶质细胞标志物 IBA1（绿色）、ACSL1（红色）和 DAPI（蓝色）染色的 snRNA-seq 实验中使用的组织相邻的人额叶皮层的代表性免疫荧光图

随后，研究人员对 AD 和对照脑切片进行油红 O 染色，以测量细胞内脂质积累。实验结果发现 AD-APOE4/4 患者的大脑显示出丰富的核周油红 O+ 脂质体，类似于 LD，而且油红 O+ 细胞通常在 Aβ 斑块附近或核心处发现。

类似的，在 Aβ 斑块附近也观察到 ACSL1+ 小胶质细胞，提示斑块附近含有脂质体的细胞可能是 ACSL1+ 小胶质细胞。由此证实脂质积累与 AD 病理有关。



脂质累积与 AD 病理发展相关

研究还指出，ACSL1 的高度表达已经可以用于定义小胶质细胞的一种独特状态，他们将其称作 LDAM，代表着与脂滴相关且与疾病相关的小胶质细胞。与健康个体相比，LDAM 在 AD 个体大脑中更为普遍，尤其是在 APOE4/4 基因型个体中富集更加明显。

总之，该研究发现的 APOE4 基因型促进小胶质细胞转变为进化保守的、适应不良的和破坏性的 LDAM 状态，以响应包括 Aβ 在内的先天免疫触发因素。这为 LDAM 介导的 AD 发病机制的新假说开辟了可能性。



CM 处理的神经元脂质组学实验设计示意图

与此同时，另外一项研究表明，超过 3/4 的 AD 病例与有害的 APOE 基因变异有关。英国伦敦大学学院 Dylan Williams 团队研究记录了人们携带的 APOE 变体，并追踪了他们的健康记录，发现与那些有两个最低风险变异拷贝 APOE2 的人相比，有一个或两个其他变异拷贝的人患 AD 的可能性要高出近 4 倍。

Williams 说，这意味着如果干预这一分子途径，就可以改善大约 75% AD 患者的病情。