4 月 10 日，美国食品药品监督管理局（FDA）在官网发布公告，该公告表示 FDA 迈出了促进公众健康的一项开创性举措：在单克隆抗体疗法和其他药物的研发中，用更有效、更贴近人体的实验方法取代动物实验。[1]
图源：参考资料 1
在美国一直从事病毒新药研发和 mRNA 疫苗研发工作的博士@子陵在听歌在自己的社交媒体上发文：「我在医药卫生职业生涯见到过最荒谬的事：今天 RFK Jr 要求 FDA 发文，停止所有 biologics 动物实验，他是个医学、生物学、疫苗和药物审批知识为零的人，居然敢做出这些决定。 」
取消动物实验，用什么替代？
这项新方法旨在提高药物安全性，加快评估流程，同时减少动物实验，降低研发成本，并最终降低药品价格。
据此次的公告，FDA 将通过一系列方法减少、改进或可能取缔动物实验，而这些方法包括基于人工智能的毒性计算模型、细胞系以及实验室环境下的类器官毒性测试（即所谓的「新方法论」或 NAMs 数据）。该方案将立即应用于临床试验新药 (IND) 申请，鼓励纳入 NAMs 数据，并在同期发布的路线图中进行了描述。[2]
图源：参考资料 2
FDA 局长 Martin A. Makary 表示：「长期以来，药品制造商对已在国际上广泛使用且拥有大量人体数据的药物重复进行动物实验。这一计划标志着药物评估范式的转变，有望在减少动物使用的同时，加速为美国患者提供有效治疗方法。」
通过人工智能模型、人体器官芯片实验室测试和真实世界人体数据，能更安全、更可靠地让患者更快获得治疗，同时降低研发成本和药价，「这对公共健康与伦理而言是双赢的。」
其实本次公告也并不是 FDA 第一次透露出减少动物实验的主张，真正的苗头可以追溯到上个世纪 80 年代。
早在 1985 年，FDA毒理学研究部门本着「3R 原则」（即：替代 Replacement、减少 Reduction、 优化 Refinement ），开始推广体外试验（如细胞培养）作为动物实验的补充。2017 年 FDA 发布《预测毒理学路线图》，鼓励采用计算机模型和体外方法减少动物使用。
若这些只是态度上的偏向，那下面的一步就是法律上的支持。
2022 年 9 月：美国通过《FDA 现代化法案 2.0》（FDAMA 2.0），取消联邦强制要求新药必须进行动物实验，允许使用替代方法（如器官芯片、AI 模型）。[3]
图源：参考资料 3
而本次发布的公告，算是捅破了「取消动物实验」的最后一层窗户纸，彻底将取消动物实验提到了日程上来。
目前，FDA 正与国立卫生研究院（NIH）、国家毒理学计划（NTP）和退伍军人事务部（VA）等联邦机构展开深度合作， 通过跨部门协调委员会（ICCVAM）对替代方法进行验证，以加速创新测试技术的验证与推广应用。
争议一：为什么从单抗开刀？
FDA 的公告一经发布，立刻在网络上引起了热议。在国内外社交媒体的评论区，呈现出来的气氛却并不像 FDA 公告里那般「形势一片大好」。
图源：社交媒体评论区
目前围绕 FDA 公告的争议主要有 2 点。第一点，研发的新药这么多，为何从单克隆抗体开始?
原因看起来最主要的就是一个字「钱」。
一份市场报告指出，开发一种单抗的成本在 6.5 ～ 7.5 亿美元之间，耗时长达 9 年。而典型的单抗开发项目通常使用 144 种非人灵长类动物（NHPs）。而一只食蟹猴的价格已从 2017 年的 1.5 万元飙升至 2022 年的 18 万元。
另一方面，花出去的钱，很大一部分也属于是「泥牛入海」。有报告指出，事实上大多数药物开发失败是由于缺乏疗效或意外的安全性问题，而这些问题在动物实验中并不明显，这意味着人类的问题仅在临床试验或批准后才得以实现。[4]
目前从执行路线的出发点来看，反正动物实验也筛不出大多数药物的问题，总要用到人身上才能看出来好坏，还不如「能省则省」。
图源：参考资料 2
据国家药监局数据，在中国研发一款生物药 1 类新药至临床阶段的研发成本大约在 0.83～1.5 亿美元左右，个别药物研发则超过 10 亿美元。[5]为何中美的研发成本相差如此巨大？
分析原因，各个环节有太多隐形花销。
在中国，创新药企通过并行申报策略（如中美双申报）缩短研发周期，例如抗体药物从组建团队到 IND 申报仅需 18 个月，而美国需 2～4 年。[6]技术层面，中国采用噬菌体展示技术筛选全人源抗体，跳过传统杂交瘤技术耗时的动物免疫环节，降低前期开发成本。而美国更多依赖高成本的基因工程小鼠模型，单次实验动物成本可达 5 万美元。[7]
另一方面，中国也有得天独厚的成本优势，中国实验猴供应占全球 60%，单只成本仅为美国的 1/3，而美国依赖进口导致动物实验成本占比高达研发总费用的 30%。此外，培养基、分析试剂等关键物料逐步实现国产化，压缩了研究成本。
再有钱的主也经不起每个环节「漏勺」一样的花销，于是美国首先要解决的就是相对风险较小且耗费巨大的单抗药物研发成本。
争议二：缺少动物数据的药，真的安全吗？
争议最大的，还有关于药物安全的问题，取消了动物实验，岂不是意味着，人就成了实验动物？
FDA 认为，动物不能提供充分的人类健康和疾病模型，一些通常被认为对人类安全的药物，如阿司匹林，可能从未通过动物实验，一些在动物模型中看起来安全的化合物在人体试验中是致命的。
图源：参考资料 2
但这种说法与参与药物研发的一线人员感知却大相径庭。过分强调这些个例情况是或许只是 FDA 自圆其说的一种手段。
@子陵在听歌表示，「大量临床前试验需要在动物体内做，包括药理学、毒理学、有效性试验，这些是不能取代的，尤其是很多灵长类动物实验不做的话，会增加临床试验受试者风险。」
很多药物在恒河猴中的毒理实验是临床试验前检测毒理的唯一方法。「比如重复给药毒性研究，涵盖中枢神经、心血管及呼吸系统的安全药理学评估，发育与生殖毒性研究等，这些都是不可取代的。」
至于阿司匹林这款药，其早在 1897 年就被德国拜耳公司制出，那时还没有相对完善的药理学研究，拜耳公司当时仅进行了初步的动物实验和人体临床试验，并未记录毒理相关数据。[8]拿阿司匹林说事确实略显牵强。
FDA 也试图让替代方法尽量呈现得严谨科学。
发布的执行路线解释，通过回顾性分析历史药物数据的同时，前瞻性验证新方法的数据，采取动物实验与 NAMs 方法并行的方式确保药物数据的可靠性。并且搬出了目前器官芯片的研究进展。「Human Liver-Chip 预测肝毒性的准确率达 87%，并已经被纳入 FDA 的 ISTAND 试点。」同时 FDA 也表示，正在研发一个国际数据库，整合包含动物和人体毒性的综合数据库。
图源：参考资料 2
但新房子还没搭建起来，就把老家拆了，人往哪儿住？
在 FDA 所制定的目标当中，在 1～3 年内，利用国际现有数据，减少重复动物实验，将单抗动物实验周期从 6 个月缩短到 3 个月。建立 NAMs 数据库，同时鼓励企业提交 NAMs 数据，试点替代动物实验。5 年内的长期目标是将 NAMs 数据库形成默认标准，在 NAMs 无法解决科学问题时使用动物实验。
图源：参考资料 2
在没有统一标准的情况下过度依赖 AI 进行药物研究，本身就是一种不负责任的行为。
@子陵在听歌表示，在过去几十年中，经过了大量动物实验最终才建立了较为成熟的临床试验的准入标准。「比如新冠疫苗必须在动物中有免疫原性和保护力才能进入临床试验。」
没有规矩，不成方圆。没有标准，何来保障。「这样不负责任的举措具有严重的破坏力，会导致生物制药业的混乱，药审标准被打破，更重要的是会危害患者健康。」@子陵在听歌如是说。
4 月 10 日，美国国家生物医学研究协会（NABR）表示，这些 AI 替代方法尚未完全准备好成为焦点。NABR 主席 Matthew R. Bailey 认为，人工智能有望加速诸多研究领域的发展。但人工智能存在一个问题，它很大程度上依赖于现有数据的提取，未知变量可能给患者带来最大的风险。所以观察人工智能在哪些领域被证实可以替代整个生物体，哪些领域则不能非常重要。[9]
「但目前还没有任何 AI 模型能够完全复制完整生物系统的所有未知领域。正因如此，人道动物研究仍然不可或缺。」Bailey 总结道。